白三烯：从功能到疾病，一篇看懂它的双面性

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概述

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白三烯在感染、受伤或接触过敏原后会激活免疫系统。尽管它们在炎症过程中有助于对抗疾病，发挥着有益作用，但这些化学物质水平过高可能会引发哮喘、关节炎和过敏反应等病症。继续阅读，了解更多关于白三烯及其功能的信息。

什么是白三烯？

白三烯（Leukotrienes）是一类能强力激活免疫反应的化学信使。这些分子由花生四烯酸（AA，arachidonic acid）分解形成，花生四烯酸是细胞膜的脂肪酸成分，可作为多种炎症化学物质的前体。

更具体地说，在白细胞中，5-脂氧合酶（5-LOX）将花生四烯酸转化为白三烯A4（LTA4）。

根据细胞内存在的酶，LTA4随后会转化为两种主要类型的白三烯：

白三烯B4 （LTB4，Leukotriene B4）：这种类型在含有LTA4H酶的免疫细胞（中性粒细胞和单核细胞）中形成。其主要功能是通过激活炎症细胞（中性粒细胞）和分子（细胞因子）的生成，并将这些细胞募集到特定组织，从而促进炎症反应 [ 1 ]。

半胱氨酰白三烯 （CysLT，Cysteinyl leukotrienes）：在含有LTC4合酶的免疫细胞（肥大细胞和嗜酸性粒细胞）中，LTA4会转化为白三烯C4。在细胞外，白三烯C4会转化为白三烯D4和E4。在过敏反应期间，这些类型的白三烯会使气道肌肉收缩并产生过多黏液 [ 1 ]。

白三烯是激活免疫反应的化学信使。它们在花生四烯酸转化为白三烯B4或半胱氨酰白三烯时形成。

白三烯的生成

在炎症或组织损伤期间，花生四烯酸会通过酶cPLA2从细胞膜中释放出来 [ 2，3 ]。

游离的花生四烯酸随后可被分解，用于生成白三烯或前列腺素 [ 4，5 ]。

脂氧合酶途径

在脂氧合酶途径（LOX）中，5-脂氧合酶（5-LOX）（与其他酶一起）将花生四烯酸转化为两种类型的白三烯：白三烯B4和半胱氨酰白三烯（包括白三烯C4、D4和E4） [ 7，8，9，10 ]。

白三烯B4（LTB4）的功能

白三烯B4在炎症和免疫防御过程中有多种功能。

1）促进白细胞迁移

白三烯B4通过与白细胞（中性粒细胞、CD4 + T细胞和CD8+ T细胞）表面的受体（BLT1）结合，将这些细胞招募到炎症和损伤部位 [ 12，13，14，15 ]。

在应对感染和过敏反应时，免疫细胞（肥大细胞）会释放白三烯，吸引白细胞（中性粒细胞和CD8+ T细胞）到受影响区域 [ 16，17，18 ]。

2）增强抗菌防御

在人类白细胞中，白三烯B4刺激具有强大抗菌作用的分子（如α-防御素）的产生 [ 19 ]。

除了清除细菌和病毒外，这些分子还会增加白三烯B4的产生 [ 20，21 ]。

在感染甲型流感病毒的小鼠中，白三烯B4通过刺激抗菌蛋白的释放，显著减少了肺部的病毒数量 [ 22 ]。

同样，在一项针对23名健康人的临床试验中，将白三烯B4喷入鼻腔4小时后，髓过氧化物酶（MPO，myeloperoxidase）和其他抗菌蛋白的产生增加 [ 23 ]。

此外，在基于细胞的研究中，被白三烯B4激活的白细胞（中性粒细胞）有效地杀死了几种病毒 [ 23 ]。

然而，在另一项针对18名感染HRV-16病毒的健康人的临床试验研究中，6天后白三烯B4未能降低普通感冒的发病率及其症状 [ 23 ]。

白三烯B4还可以增强吞噬作用 （phagocytosis），即白细胞（如巨噬细胞）对细菌和其他致病微生物的吞噬。它通过与这些细胞上的受体结合并激活启动该过程的细胞信号来实现这一点 [ 24，25 ]。

反过来，激活的免疫细胞会吸引更多产生白三烯B4的细胞，从而产生更多激活的免疫细胞 [ 24 ]。

白三烯B4还抑制另一种脂肪信使（PGE2）在阻断吞噬作用方面的作用 [ 26 ]。

白三烯B4刺激身体对微生物入侵的免疫反应。健康的免疫反应可以预防和消除传染病。

3）确定炎症反应的持续时间

PPARα是一种蛋白质，可促进参与脂肪酸及其衍生物（如白三烯B4）分解的酶的生成。由于白三烯B4可激活PPARα，它与这种蛋白质的相互作用通过缩短炎症反应的持续时间来控制炎症反应 [ 27 ]。

4）激活免疫反应

白三烯B4与其在树突状细胞（捕获并消化外来物质的白细胞）上的受体（BLT1）相结合。这会导致白细胞介素-12生成增加，而白细胞介素-12是Th1免疫发育所必需的 [ 28 ]。

半胱氨酰白三烯（CysLT）的功能

半胱氨酰白三烯（白三烯C4、D4和E4）最为人所知的是其具有强大的收缩气道、增加黏液分泌以及促进肺部肿胀和炎症的能力，这些都会加重哮喘症状。

1）募集白细胞

哮喘患者吸入白三烯E4 4小时后，气道黏液层中的白细胞（嗜酸性粒细胞和中性粒细胞）数量增加 [ 29 ]。

在一项基于细胞的研究中，细胞因子IL-4和IL-13增加了人类单核细胞和肺巨噬细胞（捕获并“吞噬”外来有害物质的白细胞）中半胱氨酰白三烯受体（CysLT1）的生成 [ 30 ]。

半胱氨酰白三烯受体在患有花粉热和鼻炎患者的鼻组织白细胞（嗜酸性粒细胞和肥大细胞）中也高度富集。 [ 31，32 ]。

同样，在患有阿司匹林敏感性慢性鼻炎（鼻窦炎）的患者的白细胞中，半胱氨酰白三烯受体（CysLT1）的生成增加 [ 32 ]。

半胱氨酰白三烯可促进白细胞的活性，白细胞是健康免疫反应所必需的，但也可能加剧致病性炎症。

2）触发细胞因子生成

白三烯D4和E4可触发嗜酸性粒细胞（对抗病毒和寄生虫感染并引发过敏症状的白细胞）释放白细胞介素-4（IL-4）。阻断半胱氨酰受体（CysLT1）的分子可抑制这种细胞因子的生成 [ 33，34 ]。

肥大细胞（参与过敏反应的白细胞）在白三烯C4和E4的刺激下，也会释放包括白细胞介素-5（IL-5）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在内的多种细胞因子 [ 35，36 ]。

3）免疫细胞运输与功能所必需

白三烯C4和D4恢复了缺乏一种在细胞合成白三烯C4后将其转运至细胞外的蛋白质的小鼠体内树突状细胞（清除外来物质的白细胞）的迁移能力 [ 37，38 ]。

在哮喘小鼠中，半胱氨酰白三烯通过增加树突状细胞产生的IL-5，引发肺部的Th2反应 [ 39 ]。

4）促进血管渗漏

在缺乏产生半胱氨酰白三烯的酶（LTC4S）或半胱氨酰白三烯受体（CysLT1）的小鼠中，血管渗漏减少了50%。这些结果表明，半胱氨酰白三烯参与增加血管渗漏 [ 40，41 ]。

白三烯的其他功能1）促进白细胞的生成

白三烯D4通过与血液和骨髓细胞上的半胱氨酰白三烯受体（CysLT1）结合，刺激嗜酸性粒细胞（参与寄生虫和过敏反应的白细胞）的生成 [ 42 ]。

在小鼠实验中，向之前用白三烯生成阻滞剂处理过的骨髓细胞中添加白三烯B4、C4和D4，恢复了多种白细胞的生成 [ 43 ]。

半胱氨酰白三烯还可以克服其他炎症分子（前列腺素E2）对白细胞（嗜酸性粒细胞）生成的抑制作用 [ 44 ]。

2）骨质流失

骨量是通过骨形成与骨质流失之间的平衡来维持的。在骨质流失过程中，一种名为破骨细胞的细胞会分解骨组织，并将其中的矿物质（包括钙）释放到血液中。在细胞研究中，向鸟类的破骨细胞中添加白三烯B4和D4，会增强这些细胞的骨质流失活性 [ 45，46 ]。

此外，白三烯B4还能促进人类白细胞中功能性破骨细胞的生成 [ 47 ]。

在小鼠的骨质流失活动过程中，所有类型的白三烯也都参与了破骨细胞的募集和生成 [ 48 ]。

白三烯通过促进骨质流失，来帮助调节骨形成与骨质流失之间的平衡。

白三烯与健康

当白三烯生成过多或生成异常时，可能会引发或维持慢性炎症性疾病。

1）哮喘

哮喘患者吸入半胱氨酰白三烯C4、D4和E4时会非常敏感。这些分子会使气道变窄、增加黏液分泌，并促使肺部血管渗漏 [ 49 ]。

此外，它们会将参与哮喘发展的炎症细胞（嗜酸性粒细胞）募集到气道的黏液层 [ 50，51，52，53 ]。

白三烯B4也会加重哮喘症状。虽然它不会使气道收缩，但白三烯B4会导致液体积聚并增加黏液分泌，从而减小气道的内径 [ 54 ]。

在严重和慢性哮喘患者的呼气样本中，发现其浓度较高 [ 55，56 ]。

CD8+ T细胞在气道收缩和炎症发展中发挥作用。在哮喘患者的肺组织中已鉴定出含有白三烯B4受体（BLT1）的这类细胞亚群，这表明白三烯B4参与了哮喘 [ 57 ]。

此外，在针对50人的两项临床试验中，一种抑制生成白三烯的酶（5-脂氧合酶，5-LOX）的药物（齐留通）改善了哮喘患者的症状 [ 58，59 ]。

白三烯会促进黏液分泌、血管“渗漏”以及气道狭窄，所有这些都会加重呼吸道炎症和哮喘。

2）过敏

患有花粉热（过敏性鼻炎）的人，其鼻腔和呼吸中的各类白三烯水平会升高 [ 60，61 ]。

此外，哮喘患者的白细胞产生的白三烯B4和C4比健康人更多 [ 62 ]。

再者，对于患有季节性过敏的人，抑制产生白三烯的酶（5-脂氧合酶，5-LOX）的药物可减轻症状并降低白三烯B4水平 [ 63，64 ]。

患有慢性鼻窦炎的人，对阻断半胱氨酰白三烯受体的药物也有良好反应 [ 65 ]。

这两种类型的白三烯都与湿疹的发展有关。白三烯B4会将炎症细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和Th2细胞）募集到皮肤，而半胱氨酰白三烯会导致皮肤瘢痕形成 [ 66 ]。

此外，在湿疹患者的皮肤损伤处发现了高水平的白三烯B4和C4 [ 67，68 ]。

在患有湿疹的小鼠中，抓挠会引发过敏性皮肤炎症，这是由白三烯B4与其受体结合介导的 [ 69 ]。

白三烯B4还会导致白细胞迁移到眼睛外层的黏液层。这或许部分解释了为什么季节性过敏性红眼患者眼泪中的白三烯B4水平更高 [ 70，71 ]。

大鼠和人眼的黏液分泌细胞含有半胱氨酰白三烯受体。当受到白三烯D4刺激时，这些细胞会分泌黏液，并被带到眼表。这种活动可能在过敏性眼部疾病中发挥作用 [ 72 ]。

过敏性结膜炎的治疗方法包括：

组胺H1受体阻滞剂与阻断生成白三烯B4的酶的药物联合使用 [ 73 ]白三烯B4和半胱氨酰白三烯受体阻滞剂 [ 74，75 ]。

在过敏反应中，即接触过敏原后发生的危及生命的过敏反应，血管通透性增加至关重要，因为它增强了促进反应的分子（白三烯、前列腺素、组胺）的运输 [ 76 ]。

缺乏半胱氨酰白三烯主要受体（CysLT1）的小鼠在皮肤过敏反应期间血管通透性降低。而产生高水平另一种半胱氨酰白三烯受体（CysLT2）的小鼠，这种反应会增强 [ 41，77 ]。

白三烯是促炎化合物，与多种过敏反应相关，从湿疹到过敏性结膜炎都有涉及。

3）心脏病

白三烯B4产生于动脉内部的斑块（胆固醇、脂肪和钙的堆积物）中 [ 78 ]。

此外，心脏病患者尿液中的白三烯E4水平较高 [ 79 ]。

再者，白三烯生成过程中所涉及的酶的缺乏，以及使用阻断这些酶的药物进行治疗，可预防小鼠的动脉粥样硬化 [ 80 ]。

在患有动脉硬化的患者的动脉壁细胞中，白三烯生成途径中涉及的所有酶的生成都会增加 [ 81 ]。

在喂食高脂肪饮食的小鼠中，缺失启动白三烯生成的酶（5-脂氧合酶，5-LOX）可预防主动脉瘤（主动脉壁的膨出）。然而，在正常饮食下，这些效果就消失了 [ 82，83 ]。

白三烯B4受体（BLT1）的缺失以及使用阻断该受体的药物进行治疗，均可预防小鼠动脉瘤的早期发展 [ 84，85 ]。

在人腹主动脉瘤（腹主动脉的扩张）的血管壁中，半胱氨酰白三烯的生成量较高。这会导致与动脉瘤发展和破裂相关的酶的释放 [ 86 ]。

同样，在小鼠和人类患者脑缺血后，均观察到半胱氨酰白三烯水平升高 [ 87，88 ]。

在大鼠中，产生白三烯B4的免疫细胞（巨噬细胞）会损伤肺部血管。通过阻断白三烯B4受体可预防这种影响 [ 89 ]。

在患有肺动脉高压的新生儿中发现半胱氨酰白三烯水平较高。诊断后较差的临床结果与白三烯B4、C4和E4的高水平相关 [ 90，91 ]。

在患有主动脉瓣狭窄（狭窄症）的人群中，白三烯的生成被激活。其炎症作用会加重这种疾病的严重程度 [ 92 ]。

白三烯的炎症作用可能会促进或加重动脉粥样硬化、及其他类型的心血管疾病。

4）慢性阻塞性肺疾病（COPD）

慢性阻塞性肺疾病患者呼出气体样本中的白三烯B4含量高于健康人 [ 93 ]。

在慢性阻塞性肺疾病进展过程中，白细胞向气道的募集增加，而在恢复过程中则减少 [ 94 ]。

5）代谢紊乱

1型糖尿病小鼠的血液白三烯B4水平较高。因此，它们的白细胞（巨噬细胞）产生的炎性细胞因子水平也较高。使用胰岛素或白三烯合成阻滞剂进行治疗可恢复白三烯B4水平，从而减轻炎症 [ 95 ]。

脂肪组织中的白三烯B4水平升高，在那里它们会引发细胞因子的产生并加剧炎症 [ 96，97，98 ]。

白三烯B4与其受体结合会促进肥胖小鼠的胰岛素抵抗 [ 99 ]。

此外，产生白三烯的酶 5-脂氧合酶（5 - LOX）在胰岛素抵抗小鼠和肥胖患者的脂肪组织中均被激活 [ 100 ]。

其缺乏会减轻小鼠的肝脏炎症和肝细胞死亡 [ 101 ]。

尽管其产物白三烯B4和D4可导致肝细胞死亡，但5-LOX在维持胰腺功能方面也发挥着作用 [ 102 ]。

白三烯可能会加重如糖尿病等炎症性代谢紊乱，且白三烯B4会促进小鼠的胰岛素抵抗。

6）癌症

在人类结肠癌和前列腺癌组织中，白三烯B4水平升高 [ 103，104 ]。

此外，在人类胰腺肿瘤中，其受体的生成量更高 [ 105 ]。

同样，在大鼠中，阻断参与生成白三烯B4的酶可减少食管癌的发生 [ 106 ]。

在基于细胞的研究中，高水平的白三烯D4会导致结肠COX2生成增加，从而促进结肠癌的发展 [ 107 ]。

半胱氨酰白三烯受体（CysLT1）在人类结肠癌和前列腺癌中也大量存在。其浓度越高，患者存活率越低 [ 108，109 ]。

此外，这两种类型的白三烯均能提高结肠癌细胞的存活率、黏附性和迁移能力 [ 110，111 ]。

然而，半胱氨酰白三烯在结直肠癌中具有相反的作用。根据它们结合的受体不同，它们可以促进（CysLT1）或减少（CysLT2）癌细胞的增殖 [ 112 ]。

白三烯B4与人类结肠癌和前列腺癌的发展有关，但其作用尚未完全明确。

7）类风湿性关节炎

白三烯B4会促使炎症性白细胞（中性粒细胞）黏附在血管壁上，通过激活炎症反应来推动类风湿性关节炎的发展 [ 113 ]。

此外，类风湿性关节炎患者的关节组织和细胞中，白三烯B4受体的生成有所增加 [ 114 ]。

通过使用能够阻断这些受体的治疗方法，可以减轻这种疾病的严重程度 [ 115 ]。

在小鼠实验中，去除一种能够激活负责白三烯生成的酶（5-脂氧合酶）的蛋白质，使类风湿性关节炎的严重程度降低了73%，发病率降低了23% [ 116 ]。

同样，小鼠要患上这种疾病，需要存在能够生成白三烯B4的功能性酶 [ 117 ]。

白三烯B4似乎在类风湿性关节炎的发展过程中起着核心作用。没有能够生成白三烯B4的功能性酶的小鼠不会患上这种疾病。

8）神经退行性疾病

通过激活炎症性的核因子-κB（NF-κB）通路，白三烯D4会增加产生β-淀粉样蛋白的酶，最终增加患阿尔茨海默病的风险 [ 118 ]。

去除白三烯生成所需的酶（5-脂氧合酶，5-LOX）可减缓小鼠阿尔茨海默病的进展 [ 119，120 ]。

有趣的是，与健康个体相比，阿尔茨海默病患者体内这种酶的生成量和白三烯B4水平有所增加 [ 121 ]。

同样，在用神经毒素处理的小鼠脑细胞中，启动白三烯合成的一种酶（5-LOX）和白三烯B4的生成量增加，导致脑细胞死亡。添加这种酶的阻断剂可促进这些脑细胞存活 [ 122 ]。

某些神经退行性疾病与白三烯的高生成量有关。阿尔茨海默病患者往往白三烯B4及其生成所需的酶的生成量都有所增加。

9）胃痛

对于患有家族性地中海热（FMF，一种会引发胃痛的炎症性疾病）的患者，其尿液中的白三烯B4水平高于健康人群 [ 123 ]。

此外，感染幽门螺杆菌的儿童胃液中发现高浓度的白三烯B4、C4和D4，这会导致胃痛 [ 124 ]。

在5名患有食物过敏的儿童中，在为期一年的口服免疫治疗期间，使用药物（孟鲁司特钠）阻断白三烯受体可预防胃痛 [ 125 ]。

该策略还缓解了过敏性紫癜、肥大细胞增多症和嗜酸性粒细胞性胃肠炎等其他炎症性疾病的胃部疼痛症状 [ 126，127，128 ]。

相反，在使用白三烯受体阻滞剂治疗的哮喘或早期喘息儿童中，胃痛是最常见的非精神性副作用 [ 129 ]。

感染幽门螺杆菌且患有会引发胃痛的炎症性疾病的人群，其白三烯水平显著升高。然而，白三烯与胃痛之间可能不存在因果关系。

10）疼痛敏感性

神经损伤后，脊髓神经细胞中白三烯B4及其受体（BLT1）的水平升高。这会增强与疼痛相关的受体（NMDA）的活性，最终提高疼痛敏感性 [ 130 ]。

同样，白三烯B4与其受体结合会增强与炎症性疼痛相关的受体（TRPV1）的活性。虽然低浓度的这种白三烯会引发这一过程，但高浓度时白三烯B4会与另一种受体（BLT2）结合，从而产生相反的效果 [ 131 ]。

11）肺组织瘢痕形成

在缺乏白三烯生成所需物质的小鼠中，慢性肺部炎症和组织瘢痕形成有所减轻 [ 132，133，134 ]。

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